焦虑的“学霸”

“这次送来的小鼠对声音不敏感，不知道是什么原因？”两年前，研究听觉作用机制的柴人杰教授从靳津教授这里分享了十几只小鼠，它们刚从靳津实验室的其他实验中“退役”，研究者希望它们发挥余热，继续接受更多的检测。在发现它们听力严重下降后，小鼠又被接回了杭州。

“听力有问题？这很可能与神经系统相关。沐鸣娱乐招商”靳津教授感到很惊讶，这些小鼠和正常小鼠唯一不同的是，它们的适应性免疫细胞CD4+ T被“改造”过。“听力严重下降”似乎提示着适应性免疫系统与神经系统之间的某种关联，但之前还没有人深入关注。

在浙大动物行为中心，研究人员对返杭的小鼠们进行了一次全面的“精神体检”，体检报告让科学家大吃一惊：这群小鼠有着严重焦虑问题，同时学习和记忆能力也超过了正常小鼠。“这就越发让我们好奇，这个过程中到底发生了什么？”靳津说，之前虽有研究表明过度压力会导致免疫力低下，但是反过来，免疫系统也会导致焦虑？

“怠速”的线粒体

►图1. 焦虑状态下的小鼠在测试中不敢探索未知的中央空旷场地

靳津了解这些小鼠，“之前我们改造过它们的CD4+ T细胞。它们体内的CD4+ T细胞线粒体全部处于碎裂状态。”靳津介绍，线粒体为细胞的生命活动提供能量，线粒体形态的变化参与了细胞代谢调控，对于细胞的正常发育维持至关重要。压力可以通过一定的机制让线粒体碎裂，碎裂的线粒体也能产生ATP，但效率不高。我们可以理解为‘怠速’。”

在另一项实验中，被人为去除了CD4+ T细胞的小鼠表现出很强的“抗压”能力，实验中外界持续的压力刺激并没有引起它们显著的焦虑症状。“这样看来，CD4+ T细胞是压力引发焦虑的一个桥梁。”靳津说，“我们在临床上也观察到，焦虑病人的外周CD4+T细胞也存在线粒体的分裂现象，这进一步印证了，CD4+T细胞线粒体的分裂是导致焦虑发生的关键步骤。”

研究人员在焦虑小鼠的血清中发现了比正常小鼠高出80-100倍的黄嘌呤。黄嘌呤是一种温和的兴奋剂，它的衍生物包括我们熟悉的咖啡因和茶碱等。“之前关于血清中黄嘌呤的来源说法不一，沐鸣娱乐招商但在这项试验中，我们判断黄嘌呤是CD4+ T细胞的异常代谢产物。”靳津说。

►图2. CD4+ T细胞线粒体碎裂后产生大量黄嘌呤

无论是CD4+ T细胞代谢异常的小鼠，还是通过外界压力刺激引发焦虑的小鼠，它们血清中的黄嘌呤水平都有显著增长。进一步的实验证明，如果往小鼠的体内直接注射大量的黄嘌呤，也能直接引发小鼠的焦虑症状。”

原来，作为一种小分子，黄嘌呤可以轻易透过血脑屏障进入大脑，科学家发现，它们在大脑的“情绪处理中心”之一——杏仁核“着陆”了。“焦虑小鼠的左侧杏仁核表现出了血管扩张和神经活化，这个区域的少突胶质细胞异常增多了，这些细胞上存在黄嘌呤的受体，因此能被激活进入细胞周期。”靳津认为，这正式是压力引发焦虑的一记“长拳”。

►图3. 黄嘌呤影响杏仁核区域胶质细胞及神经细胞，引发小鼠焦虑

多重身份的CD4⁺ T细胞

靳津长期从事免疫学研究，非常熟悉CD4+ T细胞的各种功能，但这一发现让他非常意外。在传统的认知中，免疫细胞通常在识别抗原后被活化、增殖，引发特异的免疫反应。艾滋病病毒就是通过攻击CD4+ T细胞来破坏人的免疫系统。而这项研究让靳津重新认识了免疫细胞，与效应性T细胞不同，介导外界压力与焦虑症状的CD4+ T细胞并没有传统意义上“活化”，仍处于静息状态。

2017年，日本学者曾发表研究证明，T细胞的过度活化会导致小鼠焦虑。但这个结论与临床发现的焦虑症患者外周T细胞明显降低的情况不符。靳津则认为，焦虑行为的发生并不依赖于T细胞的活化，“这项研究让我们看到，T细胞还有我们尚不明确的发挥作用机制。”

CD4+T细胞可以根据不同特征分为多种细胞小群，沐鸣娱乐招商靳津猜测只有其中一小部分与焦虑相关。“下一步我们会尝试去寻找鉴定这类细胞。”他说。

目前，临床治疗精神疾病的大多数药物直接靶向中枢神经系统，常伴随严重的副作用，对多区域的神经元都有影响。如果能进一步找到特异的T细胞，通过外周的靶向性治疗就可以精准地干预这类细胞，这或许可以成为治疗精神类疾病的新方法。”

疾病新视野

人们早就知道，长期恐惧和压抑会增加抑郁和焦虑的患病风险。随着新的研究手段和新的研究发现，人类对于这些疾病的认识正在逐渐深入。例如，长期以来，抑郁症、焦虑症致病原因都被认为来源于中枢神经系统本身，但近些年随着脑-肠轴研究的深入，人们开始注意到先天免疫与神经系统疾病、暴饮暴食行为或精神压力等之间的关系。

靳津平时与浙大医学院附属邵逸夫医院的曹倩主任合作，对肠炎病人有长期的跟踪研究。“这一人群伴有焦虑或抑郁的比例非常高。”靳津认为，适应性免疫系统的参与精神疾病的机制，目前只刚刚揭开冰山一角，“我抛砖引玉，希望有更多的免疫与神经方面的科学家参与进来共同研究。”

该课题得到了科技部重大专项、基金委优秀青年科学基金、浙江省杰出青年科学基金、中国科学院先导专项、国家自然科学基金面上项目的资助。