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俗话说:春困,秋乏,冬眠,夏打了盹。但要问哪个季节起床最困难,冬天必须是当仁不让。国内有人为了请假写出“长沙冬天太冷,早上赖床起不来”的假条,国外需要冬令时制度以造福不少起床困难户……看起来冬天不想起似乎是世界人民的共识。
让我们来开另外一个脑洞:假如你是上帝,你会怎么设计这个“内在的时钟”?
先来考虑一下这个“时”钟有什么特点吧:
1. 它的时间精度要求并不高。我们不需要在每天的同一时刻醒来,偏差可能是数分钟甚至超过一小时,所以这个时钟不需要一秒一秒地计数;
2. 这个”时钟”并不一定要求时针分针秒针的存在。想象一个只有秒针的钟,上面的刻度从0到86400(24小时×60分钟×60秒),它同样可以准确地指示时间,只是没有按我们习惯的方式呈现。
不知道各位有什么高见,但是我知道真正的上帝一定是个数学家,他设计了一个负反馈环路,只用了两行方程就解决了这个问题。
“你在说什么玩意?负反馈什么?什么环路?什么方程”
别着急,我们先用一个捕食者和猎物之间动态平衡的例子来解释什么是负反馈环路:
1. 猎物猎物数量(#)上升,捕食者有更多的食物来源,会使得捕食者数量捕食者(#)上升;
2. 捕食者数量上升,需要捕食更多的猎物,沐鸣主管会使得猎物数量下降;
3.猎物数量下降,捕食者食物短缺,捕食者数量下降;
4. 捕食者数量下降,猎物生存压力变小,猎物数量上升。
图4捕食者和猎物的负反馈平衡
在上图中,“+”表示猎物数量与捕食者数量变化呈正相关,”——“表示捕食者数量与猎物数量变化呈负相关。这样一个负反馈系统有两个重要特点:
1. 环路:猎物数量的变化通过影响捕食者数量最终又影响到猎物数量本身,捕食者数量亦然。
2. 负反馈:猎物(或捕食者)数量变化会通过环路导致其向相反方向变化。猎物多了,系统就会让他下降,下降得多了又会让它上升,捕食者亦然。
为什么我们说这是个动态平衡呢?从上面的描述中我们会发现,猎物和捕食者的数量变化以相似的规律进行:先下降再上升,再下降再上升……如此循环。结果是二者的数量都在某一特定平衡数值上下浮动,但这种“平衡”并不是一成不变的,而是一直随时间动态变化的。
“行吧,负反馈环路讲完的了,那你说的两行方程是什么意思?”
其实在数学上,这样一个负反馈系统可以用一个常微分方程组刻画:
为了证明我不是在瞎说,下面给大家看看我数值模拟得到的结果。注意到两条线在很有规律地起伏了吗?这种现象我们称之为振荡(振荡)。
图5捕食平衡数值模拟:蓝色表示猎物,红色表示捕食者。数值为模拟数据,不代表真实情况。利用负反馈系统确定时间:仅展示第一个周期的结果。
事实上,这种负反馈环路系统的振荡有非常准确的周期性,完全可以胜任昼夜节律计时器的工作。
来看图5:在我们已经知道猎物数量在8 - 12千只之间有周期性变化的前提下,为了确定现在处于周期的哪个时间(即横轴),我们可以去测量现在有多少猎物(即纵轴)。假设测到的猎物的数值是11 k,我们便可以回到图中去找猎物数目(纵轴)等于11 k的点,就可以读出对应这个周期中哪个时间了。
“可图上明明有两个点,咋回事啊?”事实上,我们测有多少猎物的时候测的不只是一个时间点的数值,还包括周围一段时间的数值。这样我们就不光知道有多少猎物,还能知道猎物数量的变化趋势(即变多还是变少)。回到图上再看,两个点是不是正好有一个是变多(一个),有一个是变少(B),这不就对应上了吗?
如果人体内存在类似猎物和捕食者的动态平衡——一个负反馈环路”时钟”,我们就可以知晓当下的时间。这个“钟”它没有时针分针秒针,只是用某一个量(比如上面的猎物数量)的周期性变化指示时间,同时,它也不会非常精确。假如今天有个捕食者高兴了多抓了两只猎物回家,这个钟指示的时间就会有一些偏移,但是对一个有几千只猎物的系统来说,这种偏移的影响不会很大。
“好了好了,你说的都对,那你说的这些都是理论,沐鸣主管你有实际证据吗?”还真有,科学家们已经从分子层面发现了体内的负反馈环路。这个环路中那些特定分子的振荡周期决定了细胞乃至生物体的节律[3]。
图6负反馈环路的分子机制
我们把”时期mRNA(周期mRNA)“看作猎物,“每(周期蛋白)“看作捕食者.period mRNA增加导致每增加,而每会抑制时期mRNA的形成从而降低段mRNA的数量,这就组成了一个负反馈环路。而且,他们在体内的浓度周期性地振荡,而且周期正好就是24小时,你说巧不巧吗?
研究表明,期基因相关产物(mRNA,每)的周期性振荡是昼夜节律的分子基础。因为发现了昼夜节律的分子机制,迈克尔·杰弗里·c·霍尔Rosbash和迈克尔·w·年轻三位科学家获得了2017年诺贝尔生理学或医学奖[3]。
图7 2017年诺贝尔奖授予了发现昼夜节律的分子机制的科学家
什么在影响昼夜节律?——外界调控
这种节律是一成不变的吗?如果你倒过时差,那你一定会坚定地回答:当然不是,昼夜节律会随着环境变化而变化。那么,环境中的哪些因素会影响昼夜节律呢?我们在最开始提出的温度和光照两个假设都被实验所支持,但光照似乎才是最主要的原因[4]。
研究发现,有无光照对昼夜节律的影响非常显著。在光照诱导的条件下,老鼠甚至能产生22岁或26个小时的节律[8]。如果新生儿因为某些原因无法接受光照(如失明),昼夜节律异常的概率将显著升高[10]。除了光照的存在与否以外,光照是否规律也有很大影响:对新生儿而言,规律的光照有助于他们更快建立正确的昼夜节律[9]。然而,不规律的外界光照(包括电子产品的不当使用)也可能造成昼夜节律的异常(11、12)。这种异常会导致包括睡眠障碍在内的疾病,这在那些需要经常倒时差或者轮班的人身上尤为明显[13]。
那么,光照是如何影响昼夜节律的呢?首先,我们需要知道光照进入眼睛后又去了哪里。这个问题的答案是视交叉上核(视交叉上核(SCN),它的关键区域是一群光敏感的神经元[5],他们可以将光照信号传递到松果体(松果体)从而调节激素水平的节律变化[6],进一步地,调控着整个身体的昼夜节律,因此也被认为是节律的中枢。
图8 SCN示意图(图源:wikipedia.org)
那么在视交叉上核,光照是如何调控昼夜节律的呢?简单来说是改变相关基因的表达水平。比如说图6中蒂姆,它的作用是帮助每进入细胞核。光照会使TIM降得解,那么:
1. 有光照时蒂姆的量下降,每无法进入细胞,就无法抑制时期信使rna产生,导致每的累积;
2. 到了晚上蒂姆的量上升,累积的大量每进入细胞核抑制时期信使rna产生,使得每的量降低。
所以体内时期mRNA和每的浓度不仅维持着自己的振荡,还被光照调控着。前面我们提到了,期间基因相关产物(每)mRNA,就是我们体内的时钟,光照如果通过上述途径调控着这个时钟,也就意味着它调控着我们的昼夜节律。当然,实际的机制比上面的描述要复杂很多。至于光照如何影响相关基因的表达(如蒂姆的表达水平)等问题,科学家们依然正在着手解决。
到此为止我们已经知道了体内的内在“时”钟和外界光照对它的调控机制,但其实我们仍然有很多问题无法回答。其中非常重要的是:上述分子机制都是针对每个细胞而言的,不同细胞的节律周期差别很大。如果SCN是昼夜节律中枢,那么SCN中的细胞是如何同步以产生个体的昼夜节律的呢?比如现在有两个细胞,他们的周期分别是23和25个小时,如何同步成24小时?显然,23日和25日一平均就是24岁,但具体怎么”平均”呢?细胞间的“交”流十分重要,现在已经有一些可能的模型解释这种“交”流如何完成,但具体细节还有待进一步研究[7]。
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